Cell Research:新冠肺炎患者肺泡可再生,有望恢復肺功能
2020/07/11
該研究首次發現新冠肺炎患者能發生肺泡再生,這種再生功能有助于恢復肺功能甚至可以解決肺纖維化。

截至到2020年7月8日,據美國約翰·霍普金斯大學發布的實時統計數據,全球累計確診病例超過1179萬例,死亡人數高達54萬。這些冰冷又龐大的數字背后,只用了不到3個月的時間。

2020年已經過去一半,新冠病毒至今仍在各國傳播和蔓延,絲毫沒有減緩的跡象。專家預計,在接下來的很長一段時間內確診病例和死亡人數還會進一步增加。

疫情還未結束,人們又發現一個殘忍真相:據報道,在疫情重災區的歐美國家,越來越多的“康復”病患出現了后遺癥。相信大家都看過這張對比圖吧。43歲肌肉壯漢,新冠肺炎確診后很快就變成了“皮包骨”。


是的,新冠后可能帶來很多后遺癥,包括纖維肺、腎衰竭、心腦損傷、中風等。北京大學第一醫院感染疾病科主任王貴強曾在國務院新聞發布會上強調,肺部嚴重感染可能會發展為肺纖維化,一部分重癥患者治愈后會出現肺纖維,會影響日常生活,發展到晚期只能肺移植。除了肺纖維化,新冠的后遺癥還包括腎衰竭、心腦損傷、中風等。

2020年7月6日,北京生命科學研究所湯楠和無錫人民醫院心胸外科陳靜瑜課題組在Cell Research 雜志在線發表題為“Pulmonary alveolarregeneration in adult COVID-19 patients”的研究論文。該研究首次發現新冠肺炎患者能發生肺泡再生,這種再生功能有助于恢復肺功能甚至可以解決肺纖維化。該研究結果為今后的研究打開了大門,以闡明調節急性肺損傷后人肺泡再生的機制,并有助于預測COVID-19患者的預后。


在許多急性肺損傷的動物模型中已證實存在肺泡再生的現象。動物模型的研究結果表明,肺泡Ⅱ型(AT2)細胞可作為常駐肺泡干細胞,可在肺損傷后增殖分化為肺泡Ⅰ型(AT1)細胞,從而形成新的肺泡。然而,由于缺乏人的肺標本和肺泡再生特異性的分子標記,目前尚不清楚在人類急性肺損傷后,是否存在肺泡再生的現象。

在重癥新冠肺炎患者中,SARS-CoV-2可直接攻擊肺泡上皮細胞,導致大量的AT2細胞死亡。但目前,SARS-CoV-2感染導致的肺損傷是否發生肺泡再生尚不清楚,對該問題進行研究將有助于提高我們對新冠肺炎的認識并預測患者預后。

在本研究中,研究者招募了兩例新冠肺炎患者?;颊?為58歲男性,患者2為54歲男性。在感染SARS-CoV-2之前,這兩例患者都沒有肺部疾病史。在患新冠肺炎后,先后進行了無創通氣、插管、有創通氣和體外膜氧合(ECMO)等治療。因肺出血和廣泛的肺纖維化,患者1和患者2分別在患病第38天和患病第90天進行了肺移植(圖a,b) 。


圖片來源:Cell Research

兩例患者的肺標本蘇木精-伊紅(H&E)染色顯示,肺泡腔內仍有明顯的多個細胞聚集體,表明肺泡存在嚴重的彌漫性損傷(圖a)。免疫熒光染色顯示大量的I型膠原沉積和增殖的α-SMA+肌成纖維細胞,表明肺纖維化改變。另外,在兩例患者肺標本中,都只觀察到極少數的HTI-56+AT1細胞,表明AT1細胞明顯缺失(圖b)。值得注意的是,在肺泡區有大量的AT2細胞聚集在肺泡上皮內(圖b)?;颊?肺標本中約1.1%的AT2細胞和患者2肺標本中約10%的AT2細胞為Ki67+陽性,表明AT2細胞正在增殖(圖b)。磷酸組蛋白H3和PCNA染色結果也表明AT2細胞增殖增加??傊?,這些結果表明,在SARS-CoV-2誘導的肺損傷后,AT2細胞能發生增殖。


圖片來源:Cell Research

已有的研究表明,在人和小鼠肺組織中,AT2細胞向AT1細胞分化的過程中存在短暫的中間細胞狀態。這種中間狀態的AT2細胞有三個瞬時表達的標記物:Claudin4(CLDN4)、Stratifin(SFN)和Keratin 8(KRT8)。在健康人的肺標本中,很少檢測到這些標志物。但是,研究發現,在這兩例新冠肺炎患者的肺標本中,有較多的HTiI280+AT2細胞表達CLDN4、SFN或KRT8(圖1c-e)。所以,這些結果表明,在新冠肺炎患者的肺中存在AT2細胞的分化。


圖片來源:Cell Research

鑒于AT2中間細胞狀態細胞的標記物僅在分化的AT2細胞中瞬時表達,而在AT1細胞中不表達。隨后,研究者使用透射電子顯微鏡(TEM)研究AT2細胞的潛在分化(圖f)。與免疫染色結果一致,TEM結果表明新冠肺炎肺標本中AT1細胞明顯減少。但是,在正常肺標本中,AT1細胞明顯較多。提示新冠肺炎患者肺AT2細胞可能通過向AT1樣細胞分化參與肺泡再生。


圖片來源:Cell Research

在嚙齒動物中,需要數周的時間才能使肺泡再生并恢復肺功能。迄今為止,還沒有研究證實成年人的肺組織中是否可以產生新的肺泡結構。本研究表明,COVID-19患者在初始癥狀后的第38天即出現肺泡再生。未來還需要更深入的影像學和機制研究,以闡釋在COVID-19患者中是否會形成具有新功能的肺泡結構。

總的來說,肺纖維化是病毒性肺炎誘發急性呼吸窘迫綜合征最常見的并發癥之一。該研究發現,病毒性肺炎患者也可以發生肺泡再生,這種再生功能可能有助于恢復肺功能。

雖然目前,中國至少有四組候選疫苗,即將進入三期臨床試驗,有望于2020年底前或明年年初問世。人類與病毒的這場較量,還遠遠沒有結束!新冠肺炎患者的預后,也是亟需解決的另一大難題。該研究意義重大,為闡明急性肺損傷后的修復研究提供了新方向,并有助于預測COVID-19患者的預后。

這場沒有硝煙的戰疫,需要全人類共同努力。但現在,還不是掉以輕心的時候,為了自己和家人的健康,朋友們一定要做好防護!我們相信,只要大家團結一致,終會渡過難關。

參考資料:

1.約翰·霍普金斯大學實時統計數據

2.國務院聯防聯控機制新聞發布會

3.Outbreak Pulmonary alveolar regenerationin adult COVID-19 patients

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