Science子刊:抵抗腫瘤免疫療法的“幫兇”找到了!
3天前
PRMT5對cGAS/STING和NLRC5途徑的控制決定了黑色素瘤對抗腫瘤免疫療法的反應

近年來,腫瘤免疫治療取得飛速發展,引領了腫瘤治療領域的重大突破。其中, 使用免疫檢查點抑制劑釋放抗腫瘤免疫反應徹底改變了癌癥治療方法,但目前只有一部分腫瘤類型受益于免疫檢查點療法(ICT),相當一部分的患者對ICT沒有反應或產生了耐藥性。通常,科學家們將對免疫療法無反應的腫瘤稱為“冷”腫瘤(cold tumor)。如果,能夠了解腫瘤內在反應或逃避機制,或許就可以讓腫瘤變“熱”(hot tumor)。

7月8日,來自美國Sanford Burnham Prebys醫學發現研究所癌癥中心和以色列海法理工學院技術綜合癌癥中心的研究者找到了使“冷腫瘤”變“熱腫瘤”的方法。他們在《Science Translational Medicine》雜志上發表了一篇關于腫瘤免疫逃逸機制的文章,證實了表觀遺傳修飾劑PRMT5抑制劑具有使無反應的黑色素瘤對免疫檢查點療法敏感的治療潛力。


DOI: 10.1126/scitranslmed.aaz5683

表觀遺傳修飾劑PRMT5(蛋白質精氨酸甲基轉移酶5)控制多種細胞過程,并參與癌癥的發展和進程。 研究人員發現,PRMT5 通過控制兩種免疫信號傳導途徑使腫瘤從免疫系統中隱藏起來。抑制PRMT5可以增強抗原呈遞和先天免疫的激活(這是有效的免疫檢查點治療的先決條件)。研究人員樂觀地認為,這項研究將為那些對腫瘤免疫療法無反應的人帶來福音。

調控抗原呈遞

在這項研究中,研究人員使用小鼠黑色素瘤模型顯示,將PRMT5抑制劑與抗PD-1療法(最常用的免疫檢查點療法之一)相結合,成功地將無反應的“冷”腫瘤“變熱了”。正常情況下對PD-1治療無反應的小鼠在接受PRMT5抑制劑后存活的時間更長,并且腫瘤更小。這是由于免疫系統攻擊腫瘤的能力增強所致。

具體來說, 黑色素瘤細胞中PRMT5的表達減少增加了涉及抗原加工和呈遞的NLRC5靶基因的表達。相反,細胞中的PRMT5高表達會降低NLRC5并抑制其靶基因的表達。此外,PRMT5的遺傳抑制增加了涉及抗原加工和呈遞的細胞因子的豐度。這些發現表明,PRMT5通過調控NLRC5轉錄而限制抗原加工和呈遞。


PRMT5通過控制NLRC5表達來調節抗原呈遞

抑制細胞因子的產生

研究人員發現,黑色素瘤細胞中PRMT5的活性減弱增加了Ifnb1和2種趨化因子Ccl5、Cxcl10的表達。相反,PRMT5過表達降低了細胞中以上三個基因的表達。這些結果表明,PRMT5能夠抑制干擾素-β和趨化因子的產生。

此外,研究人員還發現PRMT5能影響cGAS-STING信號傳導。抑制黑色素瘤細胞中的PRMT5增加了STING的磷酸化和二聚化。綜上,PRMT5可抑制黑色素瘤細胞內的cGAS / STING途徑的激活,并抑制干擾素和趨化因子的產生。


PRMT5調控cGAS / STING途徑抑制細胞因子

總結

本研究中,研究人員確定了兩條被PRMT5抑制的細胞信號通路,使腫瘤逃脫了免疫系統的檢測。一種途徑負責抗原呈遞,第二種途徑控制細胞因子的產生和先天免疫。這些途徑共同決定了腫瘤從免疫系統逃逸的能力的程度。因此,它們的抑制作用使免疫系統看不到的腫瘤?;谶@些研究結果,或許可以幫助免疫檢查點治療失敗的黑色素瘤以外的腫瘤患者。

參考資料

[1]. PRMT5 control of cGAS/STING and NLRC5 pathways defines melanoma response to antitumor immunity

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