Cell子刊:刺激腺苷/A2B受體,可顯著改善衰老、減輕肥胖、增加肌肉!
2020/07/08
腺苷A2B受體,在骨骼?。⊿KM)和棕色脂肪組織(BAT)中大量表達,其具有抵抗衰老和肥胖的潛力。

衰老與新陳代謝下降有關,而代謝干預可以延遲衰老過程并延長預期壽命。衰老過程中的主要問題是骨骼?。⊿KM)的質量和強度的喪失,這一過程被稱為肌肉減少癥。而肌肉功能下降會導致能量穩態和肥胖癥失衡。因此,衰老與肥胖癥的增加相關,它們的獨立及并行發展,對人類健康構成了巨大負擔,正成為對每個人和衛生系統健康的主要威脅。

6月25日,來自德國的波恩大學和芬蘭的東芬蘭大學的研究人員在《Cell Metabolism》上發表了關于改善衰老和肥胖方法的最新研究成果,其發現腺苷A2B受體,在骨骼?。⊿KM)和棕色脂肪組織(BAT)中大量表達,其具有抵抗衰老和肥胖的潛力。


DOI:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.06.006

研究人員通過對鼠SKM和BAT進行Gs偶聯GPCR分析發現,A2B在兩種組織中均大量表達。腺苷是一種細胞外信號分子,通過四個不同的腺苷受體(AdoRs)進行信號傳遞,從而調節組織的生理機能:G1偶聯的A1和A3,Gs偶聯的A2A和A2B并刺激cAMP的產生。通過特異性A2B拮抗劑PSB603阻斷A2B,腺苷誘導的C2C12細胞內cAMP的產生即被消除。這表明,該AdoR與SKM中腺苷信號通路高度相關。

為了分析A2B在SKM體內的作用,研究人員構建了SKM特異的A2B敲除小鼠(SKMA2B-KO),發現與對照相比,A2B敲除小鼠的肌肉質量與力量均顯著降低,與SKM再生能力相關的基因表達降低,與衰老相關的脂質過氧化物水平升高,衰老標記上調基因顯著上調,耗氧量降低。相反,用A2B激動劑Bay 60-6583刺激老年小鼠的A2B可顯著增加其肌肉質量與力量,使相關指標顯著回調,恢復至年輕小鼠水平。這表明,A2B缺乏會促進衰老,并導致肌肉力量和質量的下降。


SKM中A2B信號通路

然后,研究人員構建了脂肪組織特異性A2B敲除小鼠(ATA2B-KO),對A2B在棕色脂肪組織中的功能進行研究,發現與對照相比,ATA2B-KO新生小鼠中的BAT活性顯著降低,全身耗氧量顯著減少31%,衰老標記下調基因表達降低,氧化應激和脂質過氧化的標志物活性增強,促血管生成細胞因子及氧化代謝相關基因的表達降低。而A2B的激活會顯著增加了BAT定量標準物的吸收,且耗氧量增加了約3倍,使幾乎所有表達恢復到與幼鼠相似的水平。這表明,A2B缺失會促進衰老及棕色脂肪細胞白化,而A2B刺激可緩解該癥狀。且A2B主要是通過與A2A形成異二聚化進行腺苷信號傳導,在SKM和BAT中發揮作用的。


A2B在BAT激活和衰老中的作用

由于A2B可影響小鼠SKM和BAT中的能量消耗(EE),研究人員檢測了A2B刺激是否可抵消飲食誘發的肥胖發現,藥理學A2B刺激可通過影響全身EE來降低飲食誘導的體重增加,同時可顯著增加小鼠肌肉質量和力量,且A2B刺激對心率和血壓無不利影響。


A2B處理抵消了飲食誘發的肥胖

最后,研究人員分析了A2B在人類BAT和SKM中的作用,發現人BAT中的A2B表達與年齡及總脂肪量呈負相關,SKM中A2B表達與耗氧量、氧化代謝等衰老指標成反比。而A2B激活可增強人體肌肉質量,包括纖維成分,氧化代謝,葡萄糖吸收和利用以及EE。

總而言之,這項研究不僅提供了對腺苷受體相互作用和A2B功能的機理性了解,而且還提供了解決衰老和肥胖以及代謝疾病等問題的具有潛在價值的方法。

參考資料:

[1] Adenosine/A2B ReceptorSignaling Ameliorates the Effects of Aging and Counteracts Obesity

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