年齡越大,大腦屏障越強?Nature揭秘血腦屏障的年齡相關變化
2020/07/07
研究發現,隨著年齡的增長,BBB的生理性運輸功能減弱,其對血漿蛋白的攝取減少。

血腦屏障(BBB)是大腦和血液循環系統之間的屏障,其滲透性較低。人們普遍認為,BBB的完整性對于維持大腦功能是必須的。那么,BBB對某些外源示蹤劑的透過情況,是不是完全代表了其屏障和運輸功能的水平呢?

2020年7月1日,美國斯坦福大學醫學院Tony Wyss-Coray課題組在《Nature》在線發表了的最新成果,研究發現,隨著年齡的增長,BBB的生理性運輸功能減弱,其對血漿蛋白的攝取減少。


https://doi.org/10.1038/s41586-020-2453-z

BBB并不是完全封閉的,它除了發揮屏障作用之外,還具有運輸、免疫等功能。每次心臟搏動時,BBB都受到血液的沖擊。這一過程可能導致局部轉運、信號轉導等事件的發生。作者對多種內源性血漿蛋白進行熒光標記后發現,內源性的循環蛋白在生理條件下可以滲透進入健康的大腦。


圖片來源:Nature

為了探究BBB轉運血漿蛋白的機制,作者對內皮細胞進行單細胞RNA測序,并將每個內皮細胞的攝取水平與基因表達譜聯系起來。分析后發現,動靜脈樹內皮細胞對血漿蛋白的攝取存在梯度。其轉運隨著血管壓力的降低而增加,在靜脈攝取最多。


圖片來源:Nature

隨后,作者結合已經發表的大腦內皮細胞轉錄組老化數據進行富集分析,結果顯示受體介導的轉運功能(RMT)出現缺陷。并且,隨著年齡的增長,腦內皮細胞的轉運從配體特異性的RMT逐漸變為非特異性的囊泡轉運。


圖片來源:Nature

作者還通過抗體染色微血管的高分辨率顯微鏡量化了網格蛋白和囊泡隨年齡的改變。他們發現,在年輕的小鼠中細胞網格蛋白更多,而在年老小鼠中,囊泡更多。此結果驗證了:隨著年齡的增長,非特異性的胞吞作用增加,而受體介導的特異性的內吞作用減少。


圖片來源:Nature

通過評估血管密度、星形細胞覆蓋率和周細胞覆蓋率隨年齡增長的改變,作者發現正常的衰老小鼠BBB中有周細胞缺失、異位鈣化和功能障礙。這些變化伴隨著Ⅰ型膠原和ALPL(一種轉運負調節劑)的共定位。據此,作者使用了ALPL抑制劑進一步進行研究。結果表明,在ALPL抑制后,衰老的腦實質細胞中除轉鐵蛋白外的血漿吸收增加。

總的來說,作者發現了血漿蛋白在BBB中滲透的年齡相關性改變并闡述了其可能的機制,并且證明了ALPL在衰老相關的BBB功能改變中的作用。這些發現揭示了健康大腦的生理蛋白轉運的機制,年齡相關血腦屏障功能障礙的機制,有助于臨床選擇更高效的給藥方式。

參考資料:

[1] Physiological blood–braintransport is impaired with age by a shift in transcytosis

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