Nature: “乘風破浪”的裸鼴鼠,不怕癌癥是因為這個“超能力”?
2020/07/06
“乘風破浪”的裸鼴鼠,自帶“主角光環”。

裸鼴鼠(Heterocephalus glaber),棲息于東非本地的嚙齒類動物。它們可以存活長達30多年,并且具有高度的抗癌性,僅在圈養動物身上觀察到過少數癌癥病例。這種大牙齒、小眼睛的冷血生物對某些類型的疼痛免疫,可以在沒有氧氣的情況下存活18分鐘,并且幾乎完全免疫癌癥。研究人員著迷于它的“主角光環”。


裸鼴鼠,為何能幾乎完全免疫癌癥?如果能了解這不同尋常的抗癌能力背后的“秘密”,或許就可以增加對人類早期疾病的了解,并帶來預防或者更好地治療癌癥的新方法。于是,科學家們開始了研究。2013年,來自美國羅徹斯特大學的Andrei Seluanov與Vera Gorbunova在《Nature》雜志上發表研究表示,裸鼴鼠不會患癌,是因為它們組織中具有非常豐富的高分子量透明質酸(HMW-HA),通過大量分泌高分子量透明質酸來降低H-Ras V12與SV40 LT組合觸發的惡性腫瘤轉化過程。這一研究提出了裸鼴鼠抗癌的具體分子機制。


https://doi.org/10.1038/nature12234

轉眼2020年,來自英國劍橋大學Fazal Hadi等領導的研究人員對這一結論提出了質疑。同樣發表在《Nature》雜志上的新研究表明,裸鼴鼠細胞對SV40LT和HRASG12V組合引發的腫瘤轉化過程非常敏感。裸鼴鼠與眾不同的是微環境,即細胞和細胞周圍分子的復雜系統。與這種微環境的相互作用阻止了癌癥的初始階段,而非以前認為是健康細胞內的抗癌機制。


https://doi.org/10.1038/s41586-020-2410-x

具體來說,在這項新研究中,研究人員在兩個不同的啟動子(Pgk1與EF1A)的控制下,將SV40LT與/或HRASG12V的sgRNAs通過慢病毒載體運送進入裸鼴鼠細胞中。通過使用慢病毒載體,研究人員共建立了從11只裸鼴鼠中5個不同器官(腸、腎、胰腺、肺和皮膚)中得到的不同細胞系。通過使用美國羅徹斯特大學的方案對這79個細胞系進行檢測,他們發現同時表達SV40LT與HRASG12V的細胞會產生明顯的腫瘤細胞克隆。

基于這些結果,研究人員測試了表達SV40LT和HRASG12V的細胞系的致瘤潛力。將SV40LT和HRASG12V的裸鼴鼠細胞皮下注射至免疫缺陷型小鼠中,并檢測小鼠的腫瘤生長。第5天,帶有SV40LT和HRASG12V裸鼴鼠細胞系的小鼠中檢測到腫瘤塊。第40天,所有SV40LT和HRASG12V裸鼴鼠細胞系都被安樂死并收集了腫瘤,而對照以及SV40LT單獨的裸鼴鼠細胞甚至在注射后60天都沒有顯示出任何腫瘤生長的跡象。

之后通過一系列試驗驗證,劍橋大學的研究人員最終得出結論,裸鼴鼠細胞對于SV40LT和HRASG12V組合的導入引發的惡性腫瘤轉化過程沒有抵抗能力。因此,裸鼴鼠細胞抗癌的關鍵機制是非細胞自主的,也可能由細胞獨特的微環境和/或免疫系統來解釋。

對此,2013年美國羅徹斯特大學的研究作者也發表回應表示,我們和Hadi等人在腫瘤發生實驗之間的關鍵區別是用于驅動致癌HRAS表達的啟動子的強度。裸鼴鼠細胞的確相比于小鼠細胞具有更強的抗癌能力,但是這種差異只有在癌基因表達水平中等時才能出現,人為的高RAS表達量可能會超越裸鼴鼠中存在的天然抗癌機制。


總而言之,這些研究結果徹底改變了我們對裸鼴鼠抗癌能力的認識。如果能夠了解這些動物免疫系統的特別之處,以及它們如何保護自己免受癌癥侵襲,或許我們能夠制定干預措施來預防人類癌癥。

參考資料

Secrets of naked mole-rat cancer resistance unearthed

Chemical that makes naked mole rats cancer-proof discovered

Nature爭鳴| 裸鼴鼠抗癌能力之爭:HRAS表達量可能是關鍵決定因素

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