壓力大,能力差!Cell揭秘棕色脂肪細胞應激機制
2020/07/06
“壓力山大”會損害身體健康,使炎癥性疾病“雪上加霜”。

現代社會,每個人都生活中重重壓力之下,我們都深知“壓力山大”會損害身體健康,使炎癥性疾病“雪上加霜”。然而,壓力是如何降低機體對疾病的抵抗能力,造成疾病惡化的呢?壓力與炎癥又是什么關系呢?應激環境下,體內會分泌皮質醇和腎上腺等激素,這些激素本應減弱炎癥反應,為何重壓之下,炎癥反而加重了呢?這些現象,科學家們仍難以解釋。

6月30日,美國耶魯大學醫學院的Andrew Wang課題組在《Cell》在線發表題為Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models的研究論文。研究揭示了小鼠在壓力條件下白介素6(IL-6)的起源與功能。研究發現在應激反應時,棕色脂肪細胞產生大量IL-6引發炎癥,IL-6還與自身免疫性疾病、癌癥、肥胖癥、糖尿病、抑郁癥和焦慮癥有關。


https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.054

具體來說,為了研究應激誘導的免疫介質,作者使用小鼠應激模型,篩選了循環中的32種炎性細D胞因子和趨化因子。結果表明 ,IL-6是誘導作用最強的細胞因子,且可介導持久的應激生理效應(圖D)。


IL-6由多種細胞類型產生,包括造血細胞、心肌細胞、內皮細胞和脂肪細胞。那么壓力條件下,增加的IL-6是由何種細胞產生的呢?

為了確定IL-6的來源,作者利用IL-6缺陷鼠進行混合骨髓嵌合體研究,發現應激誘導的IL-6不是由輻射敏感細胞產生的。之后,作者使用出血模型對多種組織進行IL-6誘導篩選,發現IL-6由棕色脂肪細胞分泌(圖D)。


棕色脂肪組織(BAT)在能量代謝和體溫調控中發揮重要作用,外周受交感神經的直接支配。作者推測IL-6是通過β-腎上腺素能信號誘導的。為了測試應激誘導的IL-6是否依賴交感神經元,使用6-羥基多巴胺(6-OHDA)阻斷BAT交感神經,而不影響中樞神經系統。結果表明,6-OHDA處理后應激誘導的IL-6顯著減弱 (圖D),并且是β-腎上腺素能受體3(Adrb3)依賴性的(圖E)。


考慮到應激時可以產生大量的IL-6,作者推測IL-6對應激生理有協同作用。使用間接量熱法,作者檢測到阻斷IL-6信號,可使小鼠的總能量消耗顯著變化(圖A)。并且,IL-6在應激過程中會誘導肝臟糖異生,從而增加體內的葡萄糖的生成。

在隨后的實驗中,作者發現, IL-6可增加內毒素(LPS)炎癥模型鼠的死亡率,降低機體對LPS誘導的炎癥的適應性。相反,通過藥物抑制IL-6,可以抑制小鼠的炎癥反應,緩解抑郁癥狀等。


總的來說,該研究發現棕色脂肪接接受壓力信號后,會以Adrb3依賴性方式分泌大量的IL-6,IL-6可通過肝臟糖異生介導血糖升高,從而協助機體作出“戰斗或逃跑”反應,但也還會帶來炎癥等后果。


棕色脂肪細胞不僅能“燃燒你的卡路里”, 發揮減肥的功效,還可以調節體溫。但在壓力環境下,這種脂肪細胞也能加劇機體炎癥。針對棕色脂肪細胞和IL-6的藥物,將有助于提高我們承受壓力的能力和多種疾病的治療。

參考資料:

[1] Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models

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