Cell:大流行中新冠病毒D614G普遍突變,感染滴度最高增加近10倍!
2020/07/06
發現攜帶Spike蛋白D614G的SARS-CoV-2變體已成為全球大流行中最普遍的株型

截至2020年7月4日,全球已確診的新冠肺炎(Covid-19)病例超過1120萬,死亡總數超過52萬。先前研究表明,抗原漂移會導致流感病毒在流感季節逐漸積累突變,病毒大流行的持續性可能使免疫相關突變在人群中積累。雖然目前尚無SARS-CoV-2抗原漂移的證據,但隨著人與人間的傳播時間延長,SARS-CoV-2也可能獲得具有適應性優勢和免疫抵抗力的突變。

2020年7月3日,來自美國杜克人類疫苗研究所和外科系以及洛斯阿拉莫斯國家實驗室的研究團隊在《Cell》上發表了關于SARS-CoV-2大流行中發生突變的最新研究成果,發現攜帶Spike蛋白D614G的SARS-CoV-2變體已成為全球大流行中最普遍的株型,具有適應性優勢且在多地中呈復發模式。G614變體具有更高的滴度,在受感染個體中,G614會導致較高的上呼吸道病毒載量,但其與疾病的嚴重程度無關。


https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.043

研究人員基于GISAID(全球共享流感數據倡議組織)SARS CoV-2序列數據庫定期更新的數據分析了COVID 19大流行中的SARS-CoV-2突變。對Spike部分共比對了28576個序列,將Spike突變的閾值設定較低,發現SARS-CoV-2的總體進化率非常低,并從中篩選到氨基酸變體D614G。


從最初的D614形式到G614變體的全球過渡

SpikeD614G的氨基酸變化是由武漢參考菌株中23,403位的A到G核苷酸突變引起的。D614G的變化幾乎總是伴隨著其他三個突變:241位中5'UTR的C -T突變,3037位的C-T沉默突變;14408位的C至T突變。研究人員開發了兩種統計方法,評估發現G614變體的頻率持續增加,包含這4個遺傳連鎖突變的單倍型現已成為全球SARS CoV-2流行中的優勢株系,其突變從歐洲開始,隨后是北美和大洋洲,然后是亞洲。D614G 4堿基單倍型序列研究人員最早是2月20日在意大利檢測到。

D614位于Spike蛋白原聚體的表面,與鄰近的原聚體形成接觸。冷凍電鏡結構表明鄰近的原聚體D614和T859的側鏈形成了一個原聚體之間的氫鍵,將一個原聚體的S1單元的殘基和另一個的S2單元的殘基結合在一起。而突變為G614將消除該側鏈氫鍵,可能會增加主鏈的靈活性并改變原聚體間的相互作用。除此之外,這種突變可能會調節附近N616位點的糖基化,影響鄰近原聚體空間近端融合肽的動力學。


蛋白質中氨基酸變化和變異簇的結構映射

研究人員分析了謝菲爾德教學醫院的999名COVID-19患者的SARS-CoV-2序列,并將其與臨床數據相關聯,發現G614與COVID-19患者潛在的較高病毒載量相關,但與疾病嚴重程度無顯著關聯。

研究者量化了D614及G614 SARS-CoV2 Spike蛋白的假型水皰性口炎病毒(VSV)和慢病毒顆粒的感染滴度,對于VSV和慢病毒假型,攜帶G614的病毒的感染滴度均顯著高于其D614對應的病毒約2.6–9.3倍。研究人員還測試了D614G突變是否會被多克隆抗體類似地中和,發現與攜帶D614假病毒相比,恢復期患者的血清對帶有G614假病毒的中和作用相當或更好。

這一研究成果及時評估了大流行期間Spike的進化,以確定可能與病毒的適應性或抗原性特征有關的進化轉變來應對風險,對于確保疫苗和免疫治療干預措施在進入臨床時的有效性具有重要意義。

參考資料:

Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus.

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