Nature:打一針,管半年,新型小分子藥物可長效治療HIV感染
2020/07/06
GS-6207有望成為預防高危人群感染HIV的候選藥物

艾滋病是一種危害性極大的傳染病,由感染艾滋病病毒(HIV病毒)引起。目前,口服抗病毒藥物“雞尾酒”療法是HIV感染普遍應用的治療方式。然而,受長期服藥以及無法堅持每日服藥的影響,患者的耐藥性增加,治療效果大大減弱,這導致了病毒”卷土重來“造成新感染等一系列負作用。

2020年7月1日,生物醫藥公司吉利德科學(GileadSciences)研發團隊在《Nature》在線發表題為Clinical targeting ofHIV capsid protein with a long-acting small molecule的研究論文,報告了一種全新小分子藥物GS-6207在臨床前及初步臨床試驗中展現出的長效治療HIV感染的潛力。


圖片來源:Nature

此前的研究表明,HIV病毒的衣殼蛋白的正常合成及其完整度是HIV進行侵染的基礎,因此HIV衣殼蛋白p24(CA)常被認為是抗HIV的關鍵靶點之一。在這項研究中,研究人員通過靶向CA篩選出了GS-6207。與傳統的逆轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、整合酶抑制劑等相比,GS-6207能夠緊密結合HIV的衣殼蛋白,干擾衣殼組裝,破壞其功能,從而使抗病毒效果更強、更穩定。


圖片來源:Nature

隨后,研究人員用GS-6207處理了被HIV-1感染的MT-4細胞、CD4+T細胞、巨噬細胞等,發現GS-6207在各種情況下都能有效抑制病毒的復制。并且,在受感染的MT-4細胞中,GS-6207平均最大有效濃度的一半(EC50)遠低于其他常用的抗HIV藥物。此外,GS-6207能有效對抗高度耐藥HIV突變體,在與其他抗逆轉錄病毒藥物聯合使用時也能夠產生協同作用。

研究人員推測,GS-6207能夠通過與宿主細胞核導入輔助因子(NUP153)和多聚腺苷酸特異性因子6(CPSF6)直接競爭與CA的結合來阻止病毒cDNA的核導入。

于是,作者開展了一項隨機單劑量的初步臨床試驗,采用雙盲法和安慰劑對照法,向40位健康受試者皮下注射30-450mg劑量的GS-6207。受試者除注射部位輕微瘙癢外,沒有明顯的副作用。觀察表明,GS-6207的藥代動力學曲線顯示緩慢、持續的藥物釋放,半衰期為38天。僅僅注射1次,在24周后藥物仍在體內保持活性。


圖片來源:Nature

最后,研究者在感染HIV-1但未治療的患者中開展了一期臨床試驗。32人單劑量注射GS-6207(20-450mg),8人接受安慰劑治療。給藥9天后,單次皮下注射20、50、150或450mg GS-6207均可減少體內的病毒載量(圖c)。圖片來源:Nature

長效藥物可以大大降低用藥頻率,有助于改善用藥依從性。作為HIV-1衣殼抑制劑,GS-6207對野生型和高度耐藥突型HIV都具有極強的抗病毒活性。而且安全性高、半衰期長、釋放緩慢,可以作為理想的長期治療選擇。該研究為GS-6207作為一種長效抗逆轉錄病毒藥物的臨床開發和應用奠定了堅實的基礎。由于不需要頻繁給藥,GS-6207有望成為預防高危人群感染HIV的候選藥物。

期待這款小分子藥物能在后續的臨床研究中取得積極的結果,造福更多HIV感染者,結束艾滋病全球流行的現狀!

參考資料:

Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule.

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