Nature重磅:繞過免疫檢查點IL-18BP限制,IL-18免疫治療再獲進展
2020/07/03
腫瘤微環境(TME)中產生的IL-18BP可作為“分泌型免疫檢查點”,限制IL-18免疫治療的療效。

細胞因子是一種分泌蛋白,可用于腫瘤的免疫治療。但因其治療的特異性不理想,且可能產生毒性,所以臨床應用有限。IL-18是IL-1細胞因子家族成員,可激活先天淋巴細胞和T細胞。由于IL-18能夠誘導免疫細胞的增殖并增強其活性,近年來其在抗腫瘤方面的作用被廣泛研究。

2020年6月24日,耶魯大學醫學院Aaron M.Ring課題組在《Nature》在線發表題為“IL-18BP is a secreted immune checkpointand barrier to IL-18 immunotherapy”的研究性論文。該研究發現,腫瘤微環境(TME)中產生的IL-18BP可作為“分泌型免疫檢查點”,限制IL-18免疫治療的療效。因此,作者設計了一種不會被 IL-18BP 抑制的 IL-18(decoy-resistant IL-18,DR-18),抗腫瘤效果顯著。


doi:10.1038/s41586-020-2422-6

研究者發現IL-18R和IL-18BP在TME中普遍表達。為研究其功能,他們將MC38腫瘤移植到野生型C57BL/6小鼠或Il18bp?/?小鼠中,并用mIL-18或載體對其進行治療。mIL-18對野生型小鼠的腫瘤生長沒有影響,但能顯著抑制Il18bp?/?小鼠的腫瘤生長。因此作者認為,IL-18BP可作為免疫檢查點阻斷IL-18的功能。

據此,研究者設計了了超過2.5億個mIL-18突變體,使用酵母表面展示技術,利用IL-18BP和IL-18Rα對它們進行定向選擇及反選擇,最終獲得僅結合IL-18Rα而對IL-18BP親和力極低的突變體,即DR-18。


圖片來源:Nature

小鼠結腸癌和黑色素瘤模型的研究結果表明,DR-18的腫瘤抑制作用優于IL-18和PD-1抗體。DR-18與PD-1聯合應用時療效最佳,可以使大多數小鼠腫瘤完全消退。但是,在IL-18R敲除鼠中DR-18不影響腫瘤的生長。

那么,DR-18是如何在腫瘤免疫治療中發揮作用的呢? 研究者進行了抗體介導的耗竭研究。結果表明,在小鼠結腸癌和黑色素瘤腫瘤模型中,CD8+T細胞和(或)CD4+T細胞耗竭可抑制DR-18的作用。因此,DR-18的抗腫瘤作用是由T細胞介導的。

為了進一步研究DR-18對TME的影響,研究者對上述模型進行了單細胞RNA測序。結果表明,DR-18處理后,CD8+T細胞中效應分子(Ifng、Prf1和Gzmb)轉錄水平升高;而mIL-18或PBS處理后,CD8+T細胞則表現為耗竭型T細胞(TEX)。并且,DR-18可以有效提高腫瘤內外TCF+和PD-1+的干細胞樣CD8+T細胞數量,進而發揮持久有效的免疫治療作用。


圖片來源:Nature

此外, NK1.1+細胞群的分析顯示,DR-18處理后,NK細胞數量增加??偟膩碚f,DR-18可以重塑TME,增強T細胞的功能,促進T細胞增殖,并能夠促進抗腫瘤NK細胞的成熟和多功能性。

作者團隊用同樣的方式設計了人源DR-18(hDR-18)。結果表明,hDR-18同樣與IL-18Rα結合緊密(而非IL-18BP),能夠刺激NF-κB信號轉導而不被IL-18BP抑制。而且在人和獼猴的外周血單核細胞中,hDR-18均引起IFN-γ的產生。

總的來說,這項研究證明了IL-18BP在腫瘤免疫中發揮關鍵作用,作為分泌性免疫檢查點限制IL-18的療效。研究者設計的DR-18具有作用于CD8+TEFF細胞、干細胞樣TCF1+ CD8+T細胞和NK細胞的能力,為DR-18和其他IL-18受體激動劑的臨床開發提供了強有力的依據。

參考資料:

1.IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy.

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